Ludzkie ciało ma 37 trylionów komórek. Jeśli uda nam się ustalić, co one wszystkie robią, wyniki mogą zrewolucjonizować opiekę zdrowotną

Przeciętny organizm zawiera około 37 bilionów komórek i jesteśmy w trakcie rewolucyjnych poszukiwań, aby zrozumieć, co one wszystkie robią. Aby to rozwikłać, potrzebna jest wiedza naukowców z różnych środowisk, informatyków, biologów, klinicystów i matematyków, a także nowa technologia i dość skomplikowane algorytmy.

Kiedyś prymitywny mikroskop, w zasadzie niewiele więcej niż szkło powiększające, ujawniał nową komórkę bezpośrednio i naocznie w ten sam sposób, w jaki Antonie van Leeuwenhoek odkrył spermę w 1677 roku, dziś to analiza na ekranie komputera przynosi nam takie rewelacje. Ale jest to równie wspaniałe.

Tego typu badania są trudne pod każdym względem, od samej nauki po socjologię dużych zespołów pracujących nad nimi, ale zysk może być ogromny. Z pewnością tak było w przypadku konsorcjum 29 naukowców, którzy postanowili ustalić, jakie rodzaje komórek tworzą wyściółkę tchawicy lub tchawicy i natknęli się na nowy rodzaj komórek, który może zmienić nasze rozumienie i leczenie mukowiscydozy.

Po raz pierwszy zespół pod kierownictwem Aviva Regeva z Broad Institute w MIT i Harvardu, natknął się na te komórki, analizując 300 komórek w tchawicy myszy. Trzy komórki nie odpowiadały niczemu, co widziano wcześniej. Gdyby to były tylko dwie, mogliby je odrzucić jako wynik szumu w danych, ale trzy dziwne komórki uzasadniały bliższe przyjrzenie się im.

W laboratoryjnej rozmowie nazwano je „gorącymi komórkami”. Naukowcy powtórzyli eksperyment kilka razy i wkrótce stało się jasne, że naprawdę natknęli się na nowy rodzaj komórek w tchawicy.

Jak się okazało, inne zespoły z USA i Szwajcarii niezależnie odkryły to samo. Oba zespoły dowiedziały się o wzajemnej pracy przypadkowo na seminarium w 2017 roku. „To był jeden z tych pięknych momentów w nauce” – wspominał Moshe Biton z zespołu Broad Institute – „kiedy dwie grupy osobno znalazły te same wyniki”.

Obie grupy potwierdziły, że te nowe komórki istnieją zarówno w ludzkich drogach oddechowych, jak i u myszy, a po spotkaniu zgodziły się opublikować swoje dwie prace obok siebie. Te nowe komórki nie zostały wcześniej zauważone, po prostu dlatego, że są tak rzadkie – stanowią około 1% komórek w drogach oddechowych. Ale to nie znaczy, że są nieistotne. Kiedy oba zespoły przyjrzały się szczegółowo temu, co wyróżnia te komórki, natknęły się na coś zadziwiającego.

Okazało się, że jednym z genów aktywnych w tych nowo odkrytych komórkach tchawicy jest CFTR – gen „cystic fibrosis transmembrane conductance regulator”. Nadało to ich pracy zupełnie innego znaczenia, ponieważ mutacje w tym genie powodują mukowiscydozę.

Dokładnie to, w jaki sposób choroba ta jest powodowana przez dziedziczenie dysfunkcyjnej wersji genu CFTR, było tajemnicą od czasu odkrycia tego związku w 1989 roku. Mukowiscydoza jest złożoną chorobą, która zwykle rozpoczyna się w dzieciństwie, a jej objawy często obejmują infekcje płuc i trudności w oddychaniu. Istnieją metody leczenia, ale nie ma lekarstwa.

Teraz wydaje się, że kluczem do zrozumienia przyczyny choroby może być ustalenie, co robią te nowo odkryte komórki i co się z nimi dzieje, jeśli gen CFTR jest uszkodzony. Badania są kontynuowane.

Jednak już na podstawie tego odkrycia, a także innych badań z zastosowaniem podobnych metod, można odnieść wrażenie, że nasze rozumienie komórek organizmu ulega zmianie dzięki przełomowemu połączeniu biologii i informatyki. I to właśnie tutaj dokona się jeszcze więcej zmieniających grę odkryć.

Różnorodność ludzkich komórek

Każda z około 37 bilionów komórek Twojego ciała jest do pewnego stopnia unikalna. Rodzaje komórek są określane przez poszczególne białka, które zawierają – na przykład tylko czerwona krwinka ma hemoglobinę, a neuron zawiera inne białka niż komórka odpornościowa. Żadne dwie komórki w organizmie nie zawierają dokładnie takich samych ilości każdego białka.

Układ odpornościowy jest szczególnie złożony. Składa się z wielu typów komórek kategoryzowanych według ich podstawowej funkcji – limfocytów T, limfocytów B i tak dalej. Ale istnieją również niezliczone subtelne odmiany tych komórek T i komórek B. Nie wiemy nawet, ile jest ich wariantów – ale gdybyśmy mogli zrozumieć, co one wszystkie robią, lepiej zrozumielibyśmy układ odpornościowy. To z kolei umożliwiłoby nam zaprojektowanie nowych leków, które pomogłyby układowi odpornościowemu na przykład lepiej walczyć z rakiem.

Komórki z raka szyjki macicy, fot. National Cancer Institute z Unsplash

Jeden rodzaj komórek odpornościowych, który bada mój zespół badawczy na Uniwersytecie w Manchesterze, nazywa się naturalnymi zabójcami komórek. W każdej kropli krwi znajduje się około tysiąca tych komórek odpornościowych, które są szczególnie dobre w wykrywaniu i zabijaniu innych komórek, które stały się rakowe lub zostały zainfekowane wirusem. I znowu, nie wszystkie komórki naturalnych zabójców są takie same. W jednej z analiz oszacowano, że u każdego człowieka występuje wiele tysięcy wariantów tej komórki odpornościowej.

W 2020 roku moje laboratorium badawcze przeprowadziło analizę, która sugerowała, że warianty komórek naturalnych zabójców we krwi mogą być zorganizowane w osiem kategorii. Chociaż ich rola w organizmie nie jest jeszcze w pełni zrozumiała, to prawdopodobnie niektóre z nich są szczególnie zdolne do atakowania określonych rodzajów wirusów, inne są lepsze w wykrywaniu raka itd.

Inne typy komórek odpornościowych mogą być jeszcze bardziej zróżnicowane. Najwyraźniej nasze komórki składowe są tak różnorodne jak istoty ludzkie, które tworzą, a zrozumienie, jak takie złożone populacje komórek współpracują ze sobą (w tym przypadku w celu obrony przed chorobą), jest istotną kwestią.

Używanie języka algorytmów

Aby przeniknąć tę złożoność, należy przełożyć różnorodność ludzkich komórek na język algorytmów.

Wyobraźmy sobie, że komórka zawiera tylko dwa rodzaje białka, X i Y. Każda pojedyncza komórka będzie miała określoną ilość każdego z tych dwóch białek. Można to przedstawić jako punkt na wykresie, gdzie poziom białka X staje się położeniem wzdłuż osi x, a poziom białka Y jego położeniem wzdłuż osi y.

Jedna komórka może zawierać dużą ilość białka X i małą ilość białka Y (co może być ujawnione przez cytometr przepływowy pokazujący, że komórka barwi się dużą ilością jednego przeciwciała i małą ilością innego przeciwciała). Komórka ta może być wtedy przedstawiona jako punkt umieszczony daleko wzdłuż osi x i nieco wyżej na osi y.

Gdy każda komórka zajmuje miejsce na wykresie, te o podobnym poziomie białka X i Y – czyli prawdopodobnie ten sam typ komórki – pojawiają się jako skupisko punktów. Jeśli w ten sposób naniesiemy na wykres tysiące lub miliony komórek, liczba wyłaniających się dyskretnych skupisk powie nam, ile jest typów komórek. Również liczba punktów w obrębie skupiska mówi nam, ile jest komórek danego typu.

Wspaniałe jest to, że ta forma analizy może ujawnić, jak wiele rodzajów komórek jest obecnych w, powiedzmy, próbce krwi lub biopsji guza, bez kierowania się w jakikolwiek sposób tym, jakie komórki spodziewamy się znaleźć. Oznacza to, że mogą pojawić się nieoczekiwane wyniki. Może pojawić się grupa punktów danych o nieoczekiwanych właściwościach – sugerujących odkrycie nowego rodzaju komórki.

Oczywiście, komórki potrzebują więcej niż dwóch współrzędnych, aby je opisać. W rzeczywistości w ciągu ostatniej dekady opracowano rodzaj analizy – znanej jako sekwencjonowanie pojedynczych komórek – w celu zmierzenia zakresu, w jakim poszczególne komórki wykorzystują każdy z 20 000 ludzkich genów, które zawierają.

To, które z 20 000 genów ludzkich wykorzystuje dana komórka – nazywane transkryptomem komórki – można następnie przeanalizować, aby stworzyć „mapę” różnych komórek. Nie potrafimy sobie wyobrazić komórek przedstawionych na wykresie o 20 tysiącach osi, ale algorytm komputerowy poradzi sobie z tą analizą w taki sam sposób, jak z wykresem o tylko dwóch zmiennych. Podobne komórki są ustawiane blisko siebie, podczas gdy komórki wykorzystujące bardzo różne zestawy genów są oddalone od siebie.

Algorytmy do tego celu są zapożyczane z innych dziedzin nauki, jak na przykład te używane do analizy sieci społecznych. Następnie spędzamy dni, jeśli nie lata, analizując wyniki, rozszyfrowując, co oznacza mapa: ile jest typów komórek, co je różni i co robią w organizmie?

Właśnie teraz, dzięki konsorcjum Human Cell Atlas, to przedsięwzięcie odbywa się na bezprecedensową skalę, prowadząc do wszelkiego rodzaju odkryć dotyczących ludzkiego ciała.

Atlas komórek ludzkich (Human Cell Atlas – HCA)

W październiku 2016 roku Regev i Sarah Teichmann z Wellcome Sanger Institute zorganizowały w Londynie wydarzenie dla około 100 wiodących naukowców z całego świata, aby przedyskutować, w jaki sposób można by stworzyć mapę każdej komórki w ludzkim ciele. Celem było zmontowanie czegoś w rodzaju Google Maps dla ciała: „Znamy kraje i główne miasta, teraz musimy stworzyć mapę ulic i budynków”.

Rok później opracowali konkretny plan – najpierw spróbować sprofilować 100 milionów komórek z różnych układów i narządów, wykorzystując do tego różnych ludzi na całym świecie. Od tego czasu do konsorcjum dołączyły tysiące naukowców z ponad 70 krajów z każdej zamieszkałej części świata – jest to wyjątkowo zróżnicowana społeczność, jak przystało na tak wielkie globalne przedsięwzięcie naukowe.

Pierwsze spotkanie zespołu Human Cell Atlas w Londynie, 2016 r. Thomas Farnetti/Wellcome, CC BY-ND

Pod wieloma względami ta nowa śmiała ambicja jest bezpośrednim potomkiem Projektu Ludzkiego Genomu. Dzięki sekwencjonowaniu wszystkich ludzkich genów zawartych w każdej ludzkiej komórce, oficjalnie zakończonemu w kwietniu 2003 roku, udało się powiązać wszelkiego rodzaju warianty genetyczne ze zwiększoną podatnością na określoną chorobę.

Jednak choroby genetyczne objawiają się w konkretnych komórkach, w których dany gen jest normalnie wykorzystywany. Dlatego, co istotne, sama analiza genów nie wystarczy – musimy również wiedzieć, gdzie w ludzkim ciele te powodujące choroby geny są włączane.

Human Cell Atlas wypełnia tę lukę między abstrakcyjnymi kodami genetycznymi a fizycznością ludzkiego ciała. Widzieliśmy już jeden przykład, jak bardzo jest to ważne – odkrycie genu mukowiscydozy wykorzystywanego przez nową, rzadką komórkę. Inny przykład pochodzi z tego, co dzieje się podczas ciąży.

Odkrywanie tajemnic ciąży

Od wielu lat wiemy, że układ odpornościowy jest ściśle związany z ciążą. Na przykład niektóre kombinacje genów układu odpornościowego występują nieco częściej niż wynikałoby to z przypadku u par, które miały trzy lub więcej poronień. Choć nie rozumiemy jeszcze, dlaczego tak się dzieje, ustalenie tego faktu może mieć istotne znaczenie medyczne w rozwiązywaniu problemów z ciążą.

Aby rozwiązać ten problem, konsorcjum naukowców (pod kierownictwem Teichmann w ramach projektu Human Cell Atlas) przeanalizowało około 70 000 komórek z łożyska i wyściółki macicy od kobiet, które przerwały ciążę w wieku od sześciu do 14 tygodni.

Łożysko jest organem, w którym składniki odżywcze i gazy przechodzą tam i z powrotem pomiędzy matką a rozwijającym się dzieckiem. Kiedyś uważano, że system immunologiczny matki musi być wyłączony w wyściółce macicy, gdzie osadza się łożysko, aby łożysko i płód nie były atakowane za to, że są „obce” (jak niedopasowany przeszczep) z powodu tego, że połowa genów płodu pochodzi od ojca. Ale ten pogląd okazał się błędny – a w każdym razie zbyt prosty.

Obecnie wiemy, na podstawie różnych eksperymentów, w tym niniejszej analizy, że w łonie matki aktywność komórek odpornościowych matki jest nieco zmniejszona, przypuszczalnie w celu zapobieżenia negatywnej reakcji przeciwko komórkom płodu, ale układ odpornościowy nie zostaje wyłączony. Zamiast tego, komórki odpornościowe, które poznaliśmy wcześniej, komórki naturalnych zabójców, dobrze znane z zabijania zainfekowanych komórek lub komórek rakowych, podejmują w łonie matki zupełnie inną, bardziej konstruktywną pracę; pomagając w budowie łożyska.

Analiza 70 000 komórek przeprowadzona przez naukowców wykazała również, że wszelkiego rodzaju inne komórki odpornościowe są również ważne w budowie łożyska. Co one wszystkie robią, nie jest jeszcze jasne – to jest na granicy naszej wiedzy.

Muzlifah Haniffa na spotkaniu inaugurującym Human Cell Atlas w 2016 r. Thomas Farnetti/Wellcome, CC BY-ND

Muzlifah „Muzz” Haniffa jest jedną z trzech kobiet, które prowadziły tę analizę. Jako lekarka i naukowiec niemal codziennie widzi ciało z dwóch perspektyw: jako obliczeniową analizę komórek na ekranie i jako pacjentów, którzy przechodzą przez drzwi. Zarówno jako kamienie, jak i łuk, który z nich powstaje.

W tej chwili te dwa spojrzenia nie są łatwe do połączenia. Ale z czasem będą. W przyszłości, zdaniem Haniffa, narzędzia, którymi na co dzień posługują się lekarze – takie jak stetoskop do osłuchiwania płuc danej osoby czy zwykła morfologia krwi – zostaną zastąpione przez instrumenty profilujące komórki naszego ciała. Algorytmy będą analizować wyniki, wyjaśniać podstawowy problem i przewidywać najlepsze leczenie. Wielu innych lekarzy zgadza się z nią – to nadchodząca przyszłość opieki zdrowotnej.

Co to może oznaczać dla Ciebie

Dzieci są obecnie rutynowo rodzone dzięki zapłodnieniu metodą in vitro, przeszczepy organów stały się powszechne, a ogólny wskaźnik przeżywalności w przypadku raka w Wielkiej Brytanii wzrósł w ostatnich latach mniej więcej dwukrotnie – ale wszystkie te osiągnięcia są niczym, wobec tego, co nadchodzi.

Jak pisałem w The Secret Body, postęp w biologii człowieka przyspiesza w bezprecedensowym tempie – nie tylko dzięki Human Cell Atlas, ale także w wielu innych dziedzinach. Analiza naszych genów przedstawia nowe zrozumienie tego, jak się różnimy; działania komórek mózgowych dają wskazówki, jak działają nasze umysły; nowe struktury znalezione wewnątrz naszych komórek prowadzą do nowych pomysłów w medycynie; białka i inne cząsteczki, które odkryto, że krążą w naszej krwi, zmieniają nasze spojrzenie na zdrowie psychiczne.

Oczywiście cała nauka ma coraz większy wpływ na nasze życie, ale nic nie wpływa na nas tak głęboko i bezpośrednio jak nowe rewelacje dotyczące ludzkiego ciała. Teraz na horyzoncie, z tych wszystkich badań, są zupełnie nowe sposoby definiowania, przesiewania i manipulowania stanem zdrowia.

Jesteśmy już przyzwyczajeni do myśli, że nasze osobiste informacje genetyczne mogą być wykorzystane do kierowania naszym zdrowiem. Ale trwa również cichsza – niemal tajna – rewolucja, która może mieć jeszcze większy wpływ na przyszłość opieki zdrowotnej: głęboka analiza komórek ludzkiego ciała.

W przyszłości cała chmura informacji o zdrowiu będzie dostępna dla Ciebie, jeśli tylko zechcesz się w nią zagłębić. Zdjęcie Braňo z Unsplash.

Pewnego dnia zegarek, który może zmierzyć kilka prostych rzeczy o Twoim ciele, będzie postrzegany jako śmiesznie prymitywne narzędzie. W przyszłości, być może w ciągu około dziesięciu lat, dostępna będzie cała chmura informacji – w tym analiza komórek twojego ciała – i to ty będziesz musiał zdecydować, jak bardzo chcesz się w nią zagłębić. Ta rewolucja w biologii człowieka wyposaży nas indywidualnie w nowe uprawnienia i każdy z nas będzie musiał sam zdecydować, czy i kiedy je wykorzystać.

Może na przykład pewnego dnia odwiedzisz swojego lekarza z czymś nienormalnym na skórze – wysypką, swędzeniem lub czymś innym. Lekarz może wtedy pobrać małą próbkę skóry lub może próbkę krwi i na podstawie pełnej analizy komórkowej tego, co tam się znajduje, będzie w stanie precyzyjnie zdiagnozować problem i poznać najlepsze leczenie. Niektóre z tych czynności mogą być nawet zautomatyzowane. W dalszej przyszłości, jeśli potrzebny do tego sprzęt będzie wystarczająco mały i tani, być może analizę będzie można przeprowadzić samodzielnie w domu.

Choroby będą też częściej przewidywane, zanim w ogóle wystąpią jakiekolwiek objawy. Oczywiście, jest to jedna z najważniejszych misji nauki: powstrzymać chorobę ludzką zanim jeszcze się zacznie. W przypadku niektórych chorób udało się to już osiągnąć – dzięki szczepionkom, czystej wodzie i lepszym warunkom sanitarnym. Obecnie, gdy ciało ludzkie otwiera się przed nami dzięki obliczeniowej analizie komórek, genów i innych elementów, pojawiają się nowe sposoby zapobiegania chorobom. Jesteśmy zobowiązani do skorzystania z tej nowej możliwości – jednak w praktyce pojawiają się wyzwania i niezamierzone konsekwencje, z którymi trzeba się zmierzyć.

Weźmy znany przykład: koncepcję wskaźnika masy ciała, wartości uzyskanej z wagi i wzrostu danej osoby. Jest on używany do oznaczania nas jako osoby z niedowagą, normalną wagą, nadwagą lub otyłością. Jest to przydatne, ponieważ wskazuje na zwiększone ryzyko wystąpienia problemów zdrowotnych, takich jak cukrzyca typu 2, i można podjąć kroki w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa ich wystąpienia. Ale sama etykieta może również wywołać inne problemy związane z wartością własną danej osoby, a także z tym, jak społeczeństwo postrzega otyłość i różnorodność ludzką.

Trudne decyzje dotyczące sposobu życia

Każdy z nas jest w jakimś stopniu podatny na tę czy inną chorobę. W miarę postępu nauki i zdobywania coraz większej wiedzy o nas samych, z pewnością wszyscy będziemy tonąć w danych o nas samych, zalewani szacunkami i prawdopodobieństwami, które grają z naszym umysłem i naszą tożsamością, i wymagają od nas podejmowania trudnych decyzji dotyczących naszego zdrowia i sposobu życia.

Wydaje się na przykład, że stan układu odpornościowego danej osoby, poddany dogłębnej analizie, mógłby pomóc przewidzieć objawy, jakie prawdopodobnie wystąpią u niej w przypadku zakażenia wirusem Sars-CoV-2. Markery aktywności immunologicznej mogą nawet korelować ze zdrowiem psychicznym danej osoby. W jednej z analiz stwierdzono, że szczególne wydzieliny prozapalne z komórek odpornościowych (zwane cytokinami) znajdują się na wyższym poziomie u osób z depresją.

W miarę jak poznajemy skład i stan ludzkiego ciała, nieuchronnie ustanowi to nowe sposoby oceny zdrowia. I może to bardzo dobrze pomóc w rozwiązywaniu problemów podczas ciąży, jak widzieliśmy. Ale i tu pojawiają się problemy – jeśli analiza sugeruje szansę na wystąpienie problemu, powiedzmy w 50%, to jak działać na podstawie tej informacji, jeśli interwencja medyczna, która mogłaby pomóc, ma również swoje własne ryzyko?

Wydaje się, że nie ma końca temu, jak analiza metryczna ludzkiego ciała doprowadzi do ważnych, ale złożonych decyzji zdrowotnych. Angelina Jolie podjęła słynne działania w oparciu o informacje genetyczne, kiedy w 2013 r. miała operacyjnie usunięte obie piersi, a później jajniki i jajowody, po przeprowadzeniu testu genetycznego, który wykazał, że odziedziczyła szczególną odmianę genu znanego jako BRCA1. Co istotne, przypisano jej bardzo wysokie – 87% – prawdopodobieństwo zachorowania na raka piersi. Ogólnie rzecz biorąc, ryzyko i prawdopodobieństwo dotyczące naszego zdrowia jest o wiele mniej oczywiste.

Pojawia się więc pytanie, jak mamy postępować z tymi wszystkimi nowymi informacjami? Co, jeśli zidentyfikowano coś, co oznacza, że twoje ryzyko rozwoju choroby autoimmunologicznej lub raka wynosi jeden na sześć w ciągu najbliższych dziesięciu lat? Czy byłoby inaczej, gdyby było to jeden na cztery? W którym momencie zdecydowałbyś się na zażywanie leków jako środek zapobiegawczy lub poddanie się operacji, wiedząc, że one również niosą ze sobą ryzyko? I czy ta wiedza sama w sobie sprawiłaby, że poczułbyś się źle? Czy wpłynęłaby na twoją tożsamość?

Nie znam odpowiedzi – ale o to właśnie chodzi. W miarę postępu tej nowej nauki, każdy z nas będzie musiał zdecydować, ile naprawdę chce wiedzieć o sobie.