Natura jest pierwotną apteką świata – powrót do korzeni medycyny może pomóc wypełnić luki w odkrywaniu leków
Wpis jest tłumaczeniem artykułu „Nature is the world’s original pharmacy – returning to medicine’s roots could help fill drug discovery gaps”, autor: ; The Conversation, 27-07-2022; na licencji Creative Commons, tłumaczenie Arkadiusz Polak, zdjęcie: Katherine Hanlon z Unsplash.
Podczas gdy ludzie ewoluowali przez okres około 6 milionów lat, przełom w nowoczesnej medycynie, jaką znamy dzisiaj, nastąpił dopiero w XIX i XX wieku. Jak więc ludzie z powodzeniem przetrwali przez miliony lat chorób i schorzeń bez nowoczesnych leków i terapii?
Nad tym pytaniem zacząłem się zastanawiać, gdy pandemia COVID-19 dotarła do mojej rodziny w Indiach w kwietniu 2020 roku, kiedy dostęp do szczepionek i leczenia był bardzo ograniczony. Wszystkie moje lata pracy jako naukowiec biomedyczny, wymagający empirycznych dowodów i formalnych testów bezpieczeństwa przed zastosowaniem leczenia, zajęły tylne siedzenie, gdy rzucałem się na potencjalne terapie z każdego źródła, które mogłem znaleźć, czy to z prac naukowych, czy z folkloru. Byłem gotów spróbować każdej eksperymentalnej lub tradycyjnej medycyny, która mogłaby mieć szansę pomóc mojemu tacie.
Na szczęście mój tata wyzdrowiał. Nie mogę powiedzieć na pewno, czy któryś z tradycyjnych leków, które stosowaliśmy, rzeczywiście pomógł mu wyzdrowieć. Ale jako osoba, której cała kariera naukowa skupiała się na odkrywaniu nowych leków ze związków chemicznych występujących w przyrodzie, zastanawiałem się, czy w tradycyjnych lekach, które stosowaliśmy, znajdowała się cząsteczka, którą można by wyizolować i zoptymalizować pod kątem leczenia COVID-19.
Naukowcy tacy jak ja szukali nowych leków na różne choroby, oczyszczając istniejące w naturze związki, zamiast syntetyzować zupełnie nowe w laboratorium. Od COVID-19 do odporności na antybiotyki, uważam, że dotychczasowe sukcesy i nowe technologie wskazują na ogromny potencjał rozwoju nowych leków z produktów naturalnych.
Przewaga produktów naturalnych
Ludzie z biegiem czasu współewoluowali z resztą natury, a pozyskiwanie leków jest być może jedną z najważniejszych interakcji, jakie ludzie nadal utrzymują ze światem przyrody. Analizy DNA wykazały, że wcześni ludzie mogli leczyć ropnie zębów topolą, zawierającą aktywny składnik aspiryny, oraz pleśnią Penicillium, zawierającą antybiotyk – penicylinę.
Naukowcy nazywają cząsteczki takie jak te, które nadają topoli i Penicillium ich biologiczne efekty, produktami naturalnymi, ponieważ są one wytwarzane przez żywe organizmy, takie jak mikroby, grzyby, koralowce i rośliny. Te naturalne produkty ewoluowały, by być strukturalnie „zoptymalizowane” do pełnienia określonych funkcji biologicznych, przede wszystkim do odstraszania drapieżników lub uzyskiwania przewagi w zakresie przetrwania w danym środowisku i nad innymi konkurentami.
Ponieważ produkty naturalne zostały już stworzone do funkcjonowania w żywych organizmach, są one szczególnie atrakcyjne jako źródło do odkrywania leków. Chociaż białka mogą wyglądać inaczej u różnych organizmów, wiele z nich ma podobne cechy strukturalne i funkcje u różnych gatunków. Może to ułatwić poszukiwania pokrewnych białek, które działają u ludzi.
Hala sław produktów naturalnych
Produkty naturalne pochodzące z mikroorganizmów i roślin stanowią największe bogactwo w zakresie odkrywania leków dla współczesnej medycyny. Przykładem może być odkrycie antybiotyku penicyliny w 1940 roku z pleśni Penicillium, co pozwoliło lekarzom leczyć wcześniej śmiertelne infekcje i rozpoczęło erę antybiotyków.
Według stanu na wrzesień 2019 roku, ponad 50% obecnie dostępnych leków zatwierdzonych przez FDA pochodzi bezpośrednio lub pośrednio z produktów naturalnych. Jeden z najlepiej sprzedających się leków ostatnich dwóch dekad, atorwastatyna (Lipitor), lek przeciwcholesterolowy, pochodzi ze związku produkowanego przez grzyb Penicillium citrinum. Od 1992 do 2017 roku wartość sprzedaży atorwastatyny w USA wyniosła łącznie 94,67 mld USD.
Inne znane przykłady leków pochodzących z produktów naturalnych stosowanych obecnie to przeciwgrzybicza amfoterycyna B, wyizolowana z bakterii glebowych Streptomyces nodosus, chemioterapia taxol, wyizolowana z kory cisa pacyficznego oraz lek immunosupresyjny cyklosporyna, wyizolowany z grzyba Tolypocladium inflatum.
Wierzę, że nieodkryte metody leczenia szerokiej gamy chorób leżą tuż pod naszym nosem w produktach naturalnych. W styczniu 2021 roku FDA zatwierdziła voclosporynę (Lupkynis), wyizolowaną z grzyba Tolypocladium inflatum, do leczenia tocznia. Ostatnio badacze przyglądają się kannabidiolowi i innym związkom kannabinoidowym jako potencjalnemu sposobowi zapobiegania lub leczenia COVID-19. FDA nie dopuściła jeszcze żadnego leku zawierającego CBD dla COVID-19.
Wyzwania w odkrywaniu produktów naturalnych
Naukowcy coraz częściej są w stanie wykorzystać nowe technologie i metody przesiewowe do wyizolowania wcześniej niezidentyfikowanych produktów naturalnych. Badania przesiewowe produktów naturalnych zazwyczaj obejmują przeglądanie dużej biblioteki ekstraktów ze źródeł naturalnych. Na przykład Natural Product Drug Discovery Core, który założyłem wraz z moim kolegą Davidem Shermanem na Uniwersytecie Michigan, poszukuje potencjalnych celów dla leków w bibliotece zawierającej około 50 000 ekstraktów produktów naturalnych, z których każdy zawiera od 30 do 50 cząsteczek do przetestowania.
Jednak odkrywanie leków opartych na produktach naturalnych nie jest pozbawione wyzwań. Od lat 80. XX wieku produkty naturalne wypadły z łask z powodu szeregu wyzwań. Należą do nich trudności z dostępem do drogich metod przesiewowych oraz ograniczenia technologiczne, które nie są w stanie w pełni przeanalizować złożoności produktów naturalnych. Istnieją również względy ekologiczne i prawne, takie jak zrównoważony dostęp do próbek i zachowanie bioróżnorodności. Firmy farmaceutyczne ograniczyły swoje programy odkrywania leków opartych na produktach naturalnych, a fundusze federalne są również niewystarczające ze względu na ograniczoną rentowność.
Znajdowanie nowych leków w przyrodzie
Nowe leki są często niezbędne w przypadku bezprecedensowych sytuacji zagrożenia zdrowia, takich jak COVID-19. Są one również potrzebne w przypadku zagrożenia zdrowia, które rozpoczęło się na długo przed pandemią – oporność na antybiotyki.
Raport Światowej Organizacji Zdrowia z września 2017 r. potwierdził, że oporność na antybiotyki jest globalnym zagrożeniem dla zdrowia, które poważnie zagrozi postępowi współczesnej medycyny. Jeśli obecne antybiotyki stracą swoją skuteczność, powszechne interwencje medyczne, takie jak cesarskie cięcie i leczenie raka, mogą stać się niewiarygodnie ryzykowne. Transplantacje mogą stać się praktycznie niemożliwe. Drobnoustroje odporne na antybiotyki były bezpośrednią przyczyną około 1,27 miliona zgonów w 2019 roku. Szacuje się, że leczenie zaledwie sześciu z 18 mikrobów stanowiących zagrożenie antybiotykoopornością będzie kosztować ponad 4,6 miliarda dolarów rocznie w samych Stanach Zjednoczonych. Pandemia COVID-19 odwróciła wcześniejszy postęp w rozwiązywaniu tego problemu, z 15% wzrostem zakażeń opornych na środki przeciwdrobnoustrojowe w latach 2019-2020. Dla kontrastu, infekcje oporne na środki przeciwdrobnoustrojowe spadły o 27% od 2012 do 2017 roku. Wśród prawdopodobnych przyczyn tego cofnięcia się były wzrosty stosowania antybiotyków, trudności w przestrzeganiu wytycznych dotyczących kontroli zakażeń i dłuższe pobyty w szpitalu.
Według ostatnich szacunków, mniej więcej 75% zatwierdzonych antybiotyków pochodzi z produktów naturalnych. W oceanie znajdują się tysiące mikroorganizmów, które można zbadać jako potencjalne źródła kandydatów na leki, nie wspominając o tych wszystkich, które znajdują się na lądzie. W poszukiwaniu nowych leków do zwalczania oporności na antybiotyki, produkty naturalne mogą być nadal drogą do celu.
Ashu Tripathi – Director of Natural Product Discovery Core; Assistant Professor of Medicinal Chemistry, University of Michigan
Moje badania bezpośrednio odnoszą się do wybitnego zagrożenia zdrowia, które czai się nad ludzkością z powodu braku jakiegokolwiek prawdopodobnego kandydata na antybiotyk/lek przeciwnowotworowy nowej generacji w linii klinicznej. Stosuję wielostronną strategię odkrywania i charakteryzowania nowych leków z kultur bakteryjnych przy użyciu wyrafinowanych technik mainstreamowych, jak również poprzez wykorzystanie pełnego potencjału biosyntetycznego kryptycznych lub minimalnie wyrażonych grup genów metabolitów wtórnych. Ponadto, przewidywane są również unikalne podejścia do identyfikacji silnych inhibitorów przeciwnowotworowych, przeciwwirusowych, przeciwcukrzycowych i antybiotyków, które uzupełniają wyżej wymienioną strategię i kompleksowo wykorzystują zdolność mikrobów do pozyskiwania wtórnych metabolitów w celu uzyskania nowych, nadających się do leczenia jednostek molekularnych.
